九州大学的Masamitsu Takashima研究团队2022年7月在Communications Biology发表了“Low-dose sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor ameliorates ischemic brain injury in mice through pericyte protection without glucose-lowering effects”的研究论文，揭示了SGLT2抑制剂luseogliflozin在缺血性卒中的作用，卒中前对SGLT2的抑制可在脑周细胞中诱导缺血耐受，与降糖效应无关，有助于减轻缺血性脑损伤。

      抗糖尿病钠-葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂因其除降糖作用外的心肾保护特性而备受关注。然而，其在缺血性卒中中的益处仍存在争议。在此，我们使用permanent大脑中动脉闭塞(pMCAO)模型，在非糖尿病小鼠中显示了选择性SGLT2抑制剂luseogliflozin在急性缺血性卒中中的作用。在pMCAO后，使用不影响血糖水平的低剂量luseogliflozin进行预处理，可显著减少梗死体积、血脑屏障破坏和运动功能障碍。SGLT2主要在脑周细胞中表达，在梗死周围和梗死内区域上调。值得注意的是，luseogliflozin预处理减少了缺血区的周细胞丢失。在培养的周细胞中，luseogliflozin激活了AMP激活的蛋白激酶A，增加了线粒体转录因子A的表达和线粒体的数量，赋予了对氧葡萄糖剥夺的抗性。总之，卒中前对SGLT2的抑制可在脑周细胞中诱导缺血耐受，与降糖效应无关，有助于减轻缺血性脑损伤。

     
Figure 1. 在pMCAO后，Luseogliflozin给药可减轻缺血性损伤和血脑屏障破坏。向C57BL/6JJcl小鼠口服混合在食物中的浓度为0.0001%的luseoglitflozin(Luseo)2周。然后对小鼠实施pMCAO，在指定时间点进行神经系统评估。b赋形剂和Lu SEO治疗小鼠中pMCAO后3天的梗死体积。显示了MAP2免疫组化和相应定量的代表性图像(比例尺=1mm，n =9只小鼠)。c载体和Luseo处理小鼠中pMCAO后3天Evans蓝染料渗漏。显示了代表性宏观图像和定量(比例尺= 1 mm，n =5)。在给药后3天，使用(d) rotarod试验(n =13只小鼠)和e改良神经功能缺损评分(n= 16只小鼠)对赋形剂和接受Luseo治疗的小鼠进行神经功能评估。数据以单个实验的点图和平均值* SD表示。*P<0.05，***P<0.001(不成对t检验)。Luseo luseogliflozin，pMCAO大脑中动脉permanent闭塞。



       研究团队在缺血性卒中小鼠模型中研究了低剂量SGLT2抑制剂luseogliflozin的预处理效果，并评估了SGLT2在大脑中的表达和功能。首先，我们发现在pMCAO前给予低剂量的luseogliflozin可以减少梗死面积并减弱血脑屏障的破坏。第二，在pMCAO后，SGLT2主要在大脑周细胞中表达，并在梗死周围和梗死区上调。此外，卒中前给予luseogliflozin可减轻缺血区内皮细胞周围的周细胞损失。第三，luseogliflozin治疗激活了AMPKa-PGC-la途径，并促进了培养的周细胞中线粒体的生物发生，从而赋予缺血耐受性(图6)。该报告证实了SGLT2在脑周细胞中的表达，以及SGLT2抑制剂在急性缺血性卒中中维持血脑屏障的潜在作用，而没有降糖作用。


空腹过夜后，向小鼠腹腔注射1g/kg D-葡萄糖，并在葡萄糖注射后30、60和120 min，在赋形剂和经luseoglitflozin(Luseo)治疗的小鼠(n = 5只小鼠)中测定血浆葡萄糖水平。数据以平均值+ SD表示。b在赋形剂和Luseo治疗的小鼠中，pMCAO后3天，使用激光散斑血流成像仪(Omegazone OZ-2; Omegawave , Japan）评估皮质表面下的脑血流量。显示了代表性图像(左，比例尺= 1 mm)和定量数据(右)(n = 8只小鼠)。c在服用Luseo周后，使用旋转棒试验评估小鼠的神经功能(n = 13只小鼠)。数据以单个实验的点图和平均值+ SD表示。非配对t检验，n.s .(不显著)P> 0.05。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42003-022-03605-4